Antibiyotik direnci: Modern tıbbın iklim krizi

İZMİR - Geçmişten günümüze enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılarak milyonlarca hayat kurtaran antibiyotiklerin yaygın ve gelişigüzel kullanımının, zaman içerisinde hastalık etkeni bakterilerin bu ilaçlara karşı direnç kazanmalarına neden olduğu belirtiliyor. Günümüzde direnç kazanmış süper mikropların, doğrudan neden olduğu enfeksiyonlar ile milyonlarca hasta hayatını kaybediyor. Bunun yanı sıra tarımda da istenmeyen böcek, bitki ve çeşitli mikroorganizmaları yok etmek için kullanılan antibiyotiklerin bakterilerde direnç gelişimine katkı sağladığı ifade ediliyor.

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Mehmet Ata Seçilmiş ile antibiyotikler ve antibiyotik direnci üzerine konuştuk.

‘ANTİBİYOTİK DİRENCİ KÜRESEL TEHDİT'

Son zamanlarda dünya basınında antibiyotiklere dirençli bakterilerin neden olduğu enfeksiyonların giderek arttığı ve küresel boyutta tehlike oluşturduğuna ilişkin haberler çok sık yer almaya başladı. Sizin bu konudaki görüşleriniz nelerdir?

Günümüzde kullanılan antibiyotiklere dirençli bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar küresel çapta giderek artan bir tehdit haline geldi. Şöyle ki saygın bir tıp dergisi olan Lancet’te Ocak 2022’de yayınlanan bir makalede söz konusu direnç kazanmış süper mikropların, 2019 yılında tüm dünyada toplam 4.95 milyon insanın ölümüne neden olduğu bildirildi. Bunun 1.27 milyonu dirençli bakterilerin doğrudan neden olduğu enfeksiyonlara bağlı olarak hayatını kaybedenlere ait. Bu sonuçlara bakılırsa, gün geçmiyor ki antibiyotiklere dirençli bakteri enfeksiyonlarından binlerce kişi ölmesin.

Enfeksiyon hastalıklarının etkin bir şekilde tedavisini sağlayarak milyonlarca hayatı kurtaran antibiyotiklerin keşfi tıpta bir çığır açmıştı. Ancak antibiyotiklerin yaygın ve gelişigüzel kullanımı, zaman içerisinde hastalık etkeni bakterilerin bu ilaçlara karşı direnç kazanmalarına neden oldu.

Antibiyotik direncinin nedenleri nelerdir?

Direnç gelişimi bir evrim olayıdır. Bakterilerde antibiyotiklere karşı gelişen direncin evrimine yön veren en önemli etkenlerden biri, bu ilaçların gelişigüzel kullanımıdır. Yapılan çalışmalar, antibiyotik kullanımı ile dirençli bakteri suşlarının ortaya çıkması arasında doğrudan bir ilişki olduğunu gösterdi. Bakterilerde direnç, mutasyon yoluyla kendiliğinden oluşabilir veya direnç gelişimine neden olan genler akraba türler arasında birbirlerine aktarılabilir. Öte yandan antibiyotik uygulamaları sonucu, ilaca duyarlı bakteriler ortadan kalkar, fakat dirençli olanlar bölünerek çoğalmaya devam eder. Böylece antibiyotik aracılığı ile bir seleksiyon gerçekleşmiş olur. Bu bir doğal seleksiyon değil, aksine insan eliyle gerçekleştirilmiş olan bir seçilim baskısıdır, tam da antroposen’e (Sanayi Devrimi sonrası insan marifetiyle şekillenmiş bir yeryüzü çağı) yakışan bir biçimde. Bugün antibiyotikler, aşırı kullanıma ilişkin uyarılara rağmen, tüm dünyada gelişigüzel reçete ediliyor. Örneğin, üst solunum yolu enfeksiyonlarının yaklaşık yüzde sekseninin virüs kaynaklı olduğu bilinmektedir. Sadece bakteriyel enfeksiyonlarda etkili olduğu bilinmesine rağmen antibiyotikler, virüslerin neden olduğu bu enfeksiyonlarda da kullanılıyor. Bu ve benzeri yanlış uygulamalar da direnç gelişimine katkı sağlıyor.

Bir de tarımsal amaçlı antibiyotik kullanımı var. Zararlıları yok etmek için çeşitli antibiyotikler ve kimyasallar kullanılıyor. Bu uygulamalar da antibiyotik direncinin gelişmesine neden oluyor mu?

Tarımsal amaçlı kullanım bu sorunun önemli bir parçası. Tüm dünyada gıda ve tarım sistemi, devasa miktarlarda yiyecek üretiyor. Ancak bunun büyük bir maliyeti vardır. Şöyle ki, büyük ölçeklerde gıda üretimi tarım alanlarında muazzam miktarlarda gübre ile birlikte istenmeyen böcekleri, bitkileri ve çeşitli mikroorganizmaları yok etmek için çeşitli insektisid, herbisid ve antibiyotikler gibi kimyasalların kullanımını gerektirir. Çiftlik hayvanlarında kullanılan antibiyotikler sadece hastalıkları tedavi amacıyla değil, aynı zamanda büyümeyi hızlandırma ve arttırma amaçlı kullanılır. Bu yolla gerek çevreye yayılan gerekse bu hayvanların etlerinde bulunan antibiyotik kalıntıları, bakterilerde direnç gelişimine neden olabilir.

Çiftlik hayvanlarında kullanılan antibiyotikler, insanlar tarafından bu hayvanların etlerinin yenmesiyle alınır. Yapılan araştırmalarda hem çiftlik hayvanlarının hem de çiftçilerin bağırsak florasında birçok antibiyotiğe karşı direnç geliştirmiş çeşitli bakteriler tespit edilmiştir.  Dolayısıyla bu bakteriler de insanlarda önemli sorunlara yol açabilecek enfeksiyonlara neden olabilir.

Bu noktada çevresel bir tehdit mi söz konusu?

Evet, anlatmak istediğim tam da budur. Bu ilaçların tarımsal kullanımı da çevresel mikrobiyomu etkiler. Çiftlik hayvanlarına verilen birçok antibiyotiğin tamamına yakını idrar ve dışkıyla atılır, ardından gübre, yeraltı suları ve yüzeysel akış yoluyla tüm çevreye dağılır. Günümüzde halen insanlarda bazı enfeksiyonların tedavisinde kullanılan tetrasiklin ve streptomisin gibi bazı antibiyotikler pestisid olarak meyve ağaçlarına püskürtülmektedir. Bu uygulama ortamdaki bazı mikroorganizmaların çoğalmasını engellerken bazılarının da dirençli hale gelip çoğalmasına neden olur.

Amerikan Çevre koruma Ajansı Ocak 2021’de insanlarda tüberküloz pandemisine karşı kullanılan bir antibiyotik olan streptomisin'in 5 milyon dönüm kadar alanı kaplayan narenciye bahçesinde kullanımını onayladığını bildirdi. Bu habere göre ABD, tıbbi açıdan önemli bir antibiyotiğin bitki tarımında şimdiye kadarki en geniş kullanımına izin vermiş durumda.

Bundan başka, hijyenik veya temizlik amacıyla satılan antibakteriyel ürünler de hem çocuklar hem de yetişkinlerde çevresel mikrobiyal etkenlere karşı bağışıklık gelişimini sınırlayarak bu soruna katkıda bulunabilir ki bu durum bağışıklığı zayıflamış bireylerde normalde hastalık yapmayan fırsatçı mikropları, ölüme neden olabilecek kadar tehlikeli hale getirebilir.

‘POSTANTİBİYOTİK DÖNEMİN İÇİNDEYİZ’

Antibiyotik direncinin sonuçları nelerdir? İlaçların yetersiz kaldığı mikrobiyal enfeksiyon hastalıkları karşısında daha savunmasız mı kalabiliriz?

Günümüzde antibiyotik direnci küresel bir gerçektir ve artan direnç karşısında etkili olabilecek yeni antibiyotiklerin yokluğu, bakteriyel enfeksiyon hastalıkları karşısında ilaçların yetersiz kaldığı tehlikeli bir postantibiyotik dönemin tam da içinde olduğumuzu göstermektedir. Bu durum, modern tıbbın iklim krizi olarak değerlendirilmelidir, bizzat insan kaynaklı. 2050 yılında 10 milyon insanın antibiyotiklere dirençli bakteriler nedeniyle tedavi edilemeyen enfeksiyonlardan öleceği tahmin ediliyor. Bu sayı, Covid 19 pandemisine bağlı üç yılda kaydedilen toplam ölümlerin çok üzerindedir.

Her ne kadar antibiyotik öncesi çağda bile doğal yaşam alanlarındaki bakterilerin insan faaliyetlerinden bağımsız olarak direnç genleri barındırdığı biliniyor olsa da antropojenik aktivitenin çevredeki antibiyotik direnci kazanmış bakteri türlerinin miktarını arttırdığı inkar edilemez bir gerçektir. Bununla beraber, antimikrobiyal direnç sorununun nedenlerini, bu ilaçların sadece klinik kullanımındaki yanlışlıklarda aramak sorunun çözümüne katkı sağlamaz. Doğal topluluklardaki antibiyotik direncinin evrimsel dinamikleri araştırılmalıdır. Bunun anlaşılması, sorunun insan sağlığı ve gıda üretimi açısından doğru bir biçimde değerlendirilebilmesi için önemlidir. Bu nedenle, bakteriler arasında direnç özelliği kazanmış genlerin ve ilaçların insan, hayvan ve çevre arasında hareket ettiği göz önüne alınarak sorunun eko-evrimsel bir bakış açısıyla ele alınması gerekir.

‘ANTİBİYOTİK ÜRETEN MİKROPLARIN VARLIĞI BİNLERCE YIL ÖNCE FARK EDİLMİŞTİ’

Antibiyotiklerin tarihi gelişimine baktığımızda ilk ne zaman ortaya çıktığı görülüyor?

'Antibiyotik' terimi, vereme karşı etkili ilk antibiyotik olan streptomisini bulan ve 1952 yılında Nobel ödülü alan Selman Waksman tarafından “bir mikrop tarafından üretilen ve diğer mikropların çoğalması üzerinde engelleyici özelliklere sahip herhangi bir küçük molekül” olarak tanımlanmıştı. Aslında Çin, Sırbistan ve Mısır’da antibiyotik üreten mikropların varlığı binlerce yıl öncesinden fark edilmişti, çünkü açık yaraların tedavisinde bu mikroorganizmaların kullanıldığı kayıtlarda bulunmaktadır. Bu amaçla, yaraların üzerine küflü ekmek sarılırdı. Eber’in MÖ 1500 yılına ait bir papirüsü bu konuda bilinen en eski belgedir.

‘ALEXANDER FLEMING PENİSİLİNİ KEŞFETTİ’

Dönemsel olarak incelediğimizde modern antibiyotik çağı ne zaman başlıyor?

Aslında modern antibiyotik çağı, 1928 yılında Alexander Fleming'in penisilini keşfetmesiyle başladı. Bu tamamen tesadüfi bir keşifti. Fleming, tatile çıkarken laboratuvarında bakteri üretmek için kullandığı petri kaplarını yıkamayı unutmuştu. Dönüşte, bir tatil dönemi boyunca laboratuvarında kirli kalan petri kaplarını yıkamak için eline aldığında, içlerinde yer yer oluşan küfün etrafında Stafilokok bakterilerinin üreyip çoğalamadığını fark etmişti. Daha sonra penisilin diye anılacak olan bu antibiyotik, “Penisilium notatum” denen küf mantarının bir ürünüydü ve bakteriler üzerinde öldürücü bir etkiye sahipti. Bu buluş daha sonra, penisilinin klinik önemini gösteren Howard Florey ve Ernst Chain ile birlikte Fleming’e 1945 yılında Nobel ödülü kazandırdı. 

Yirminci yüzyıldaki çoğu bilimsel buluş gibi penisilinin de savaşta kullanılmak üzere geliştirilmesi düşünüldü. Dönemin Amerika Birleşik Devletleri hükümet yetkilileri, yaralı askerleri kurtarabilecek bir ilacın savaşı kazanmaya yardımcı olabileceğine ikna oldu. Bunun üzerine çeşitli ilaç şirketlerine penisilinin seri üretimine dönük teknikler geliştirmeleri için parasal destekte bulunuldu. Bu çok yerinde bir karardı. Şöyle ki, 1942'nin sonlarına doğru penisilinin savaş alanında kullanılmaya başlanmasıyla, İkinci Dünya Savaşı'nda cephede yaralanan Amerikan askerlerinin enfeksiyonlara bağlı ampütasyon ve ölüm oranlarında çok büyük bir azalma olmuştu.

Penisilin genel kullanıma sunulması ne zaman oldu?

İkinci Dünya Savaşı’ndan sonraya denk gelir. Penisilin etkilerinin anlaşılması bakımından savaş alanı, ilaç endüstrisi için büyük bir laboratuvar olmuştu. Amerikan askerleri bir anlamda denek olarak kullanılmıştı. Buradan elde edilen sonuçlar son derece tatmin ediciydi. İnsan sağlığında yeni bir çağın başlangıcı olarak penisilinin keşfi ve ardından geliştirilen diğer antibiyotikler, modern tıpta devrim niteliğinde bir dönüşüm sağladı ve bu sayede tüm dünyada yüz milyonlarca hayat kurtarıldı. Günümüzde kullanılan birçok antibiyotik grubu ilaç 1940-1960 yılları arasında geliştirilmişti ve bu döneme “antibiyotik altın çağı” deniyordu. Artık bulaşıcı hastalıkların yakında kontrol edilebilir bir halk sağlığı sorunu olduğu düşünülüyordu. İnsanlığın kaderi üzerindeki etkileri göz önüne alındığında, 'tıbbi bir mucize' olarak kabul edildi. Dahası, antibiyotiklerin terapötik (tedavi amaçlı) olmayan uygulamaları da başlamıştı, örneğin İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra işlenmiş gıdaların raf ömrünü uzatmak ve besicilikte çiftlik hayvanlarının büyümesini hızlandırmak gibi.

Antibiyotikler öylesine güven yaratmıştı ki 1970 yılına gelindiğinde ABD’deki bazı sağlık otoriteleri “enfeksiyon hastalıklarının defteri kapandı. Bundan sonra ulusal kaynakları kanser ve kalp hastalığı gibi kronik sorunlara kaydırmanın zamanı gelmiştir” diye açıklamalar yapıyordu. Ancak biyolojik olayları değerlendirirken gözden kaçırılmaması gereken bir şey vardı: “Doğa her zaman son sözü söyler.”

Bu sözle ne demek istediniz?

İnsanın yıkıcı faaliyetleri karşısında doğanın intikamını kastediyorum. İnsanlık penisilinlerin keşfiyle doğa karşısında bir zafer daha kazandığını sanıyordu. Ancak ortada bir sorun baş göstermişti: daha önce etkili bir şekilde tedavi edilebilen bazı bakteriyel enfeksiyonlar şimdi aynı antibiyotikler kullanıldığı halde tedavi edilemiyordu, çünkü bakterilerde direnç gelişmişti.

Aslında penisilinin bulunuşundan sadece birkaç yıl sonra, 1945 yılında Alexander Fleming, "halk [daha çok ilaç] talep edecek ve işte o zaman bir ilaç suistimali (gerekli olmadığı halde ilaç kullanma veya kullandırma durumu ya da non terapötik kullanım) çağı başlayacak” diyerek bir uyarıda bulunmuş böylece gelişigüzel ve aşırı antibiyotik kullanımına ilişkin ilk alarmı vermişti. Gerçekten 1950'li yıllara gelindiğinde antibiyotik direnci dünya çapında bir sorun haline gelmişti. Daha sonra geliştirilen antibiyotikler de bazı enfeksiyonlar üzerindeki etkilerini hızla kaybetti ve önceki on yılın ilerlemelerinin önemli bir kısmı boşa çıktı. Buna karşın, yeni antibiyotikler geliştirilerek kullanıldı ve güven yeniden sağlandı. Ne yazık ki, ilk antibiyotiklerin keşfinden onlarca yıl sonra günümüzde, hali hazırda geliştirilmiş antibiyotiklerin neredeyse tamamına karşı bir direnç bir gelişimi söz konusudur. Bu durum, büyük bir çoğunluğu Afrika ve Asya ülkeleri olmak üzere dünyada her gün binlerce kişinin ölümüne neden olmaktadır.