Korona virüsü hücrelere sızarken gizli bir kapı daha kullanıyor

Rajesh Khanna, Aubin Moutal

DUVAR - Mesele korona virüsünün bir hücreyi nasıl istila ettiği olunca, tango için üç kişi gerekiyor. Bu dans, Covid-19’a yol açan SARS-CoV-2’nin hücreye girip enfekte etmesini sağlayan ve insan hücreleri üzerindeki bir protein olan ACE2 reseptörü ile başladı. Fakat şimdi insan hücrelerinde bulunan yeni bir partner daha -başka bir protein- bu dansa katıldı. Üç adet -iki insan ve bir virüs kaynaklı- protein içeren bu tango, SARS-CoV-2’nin insan hücrelerine girme, kendini çoğaltma ve hastalığa yol açma yeteneğini artırıyor.

SÜRPRİZ UNSUR ‘NÖROPİLİN-1’

Covid-19, dünya genelinde sağlık sistemlerini ve ekonomileri felç etti. Bu virüsle mücadele etmek amacıyla aşılar ve diğer tedavileri geliştirmek için olağanüstü çabalar gösterilmeye devam ediyor. Ne var ki, bu çabaların başarıya ulaşabilmesi için virüsün hücrelere nasıl girdiğini anlamak hayati önem taşıyor. Bu doğrultuda, Science dergisinde yayımlanan iki makalede, iki farklı ekip birbirinden bağımsız biçimde ‘nöropilin-1 reseptörü’ (ing.’neuropilin’) adı verilen bir proteinin SARS-CoV-2’nin insan hücrelerine sızarak bulaşması için alternatif bir kapı işlevi gördüğünü keşfetti. 

Bu büyük bir atılım ve sürpriz bir keşif; çünkü bilim insanları nöropilin-1’in, nöronların doğru bağlantıları oluşturmasında ve kan damarlarının büyümesine yardımcı olmada rol oynadığını düşünüyorlardı. Bu yeni araştırmadan önce, hiç kimse nöropilin-1’in SARS-CoV-2’nin sinir sistemine girebildiği bir kapı işlevi görebileceğinden şüphelenmemişti.

Özellikle de bu bilgiler benim ve meslektaşlarımın ilgisini çekti; zira, ağrı sinyallerinin nasıl tetiklenerek beyne ulaştırıldığını araştıran nörologlar olarak, nöropilin-1 aktivitesini de inceliyorduk. Yakın tarihli bir makalede, ekibimiz, nöropilin-1’in ağrı sinyalleri ile nasıl ilişkilendiğini, SARS-CoV-2 virüsü ona bağlandığında ağrı iletimini nasıl engellediğini ve ağrıyı hafiflettiğini ortaya koydu. Yeni çalışma, nöropilin-1’in Covid-19 virüsünün hücreleri enfekte etmesi için bağımsız bir kapı işlevi gördüğünü gösteriyor. Bu keşif, virüsü engelleme yollarını açığa çıkarabilecek bir anlayış sunuyor.

NÖROPİLİN-1 SARS-CoV-2’NİN İÇERİ GİRMESİNE YARDIM EDİYOR

SARS-CoV-2’nin dış yüzeyinde bulunan ve ‘Başak’ adı verilen bir protein, bu virüsün insan hücrelerinin protein reseptörlerine bağlanmasını sağlıyor. Başak’ın küçük bir parçasının, nöropilin reseptörlerine bağlandığı bilinen insan protein dizilerindeki bölgelere benzediğini fark eden her iki araştırma ekibi de, nöropilin-1’in, hastalığın hücrelere bulaşmasını sağlama noktasında kritik bir role sahip olabileceğini fark etti.

Bristol Üniversitesi’nden James L. Daly ve meslektaşları, araştırmacıların başak proteininin üç boyutlu yapısını tek tek atomların çözünürlüğünde ve diğer biyokimyasal incelemelerde görmelerini sağlayan ‘X-ışını kristalografisi’ adı verilen bir teknik kullanarak, Başak’tan alınan bu kısa dizinin nöropilin-1’e bağlı olduğunu gösterdi.

Laboratuvarda yapılan deneylerde, SARS-CoV-2 virüsü, nöropilin-1 barındırmayan insan hücrelerine daha az bulaşabildi.

SARS-CoV-2 enfeksiyonu, hem ACE2 hem de nöropilin-1 proteini içeren hücrelerde, tek bir ‘kapısı’ olan hücrelere kıyasla daha fazlaydı.

Daly ve meslektaşları, başak proteininin nöropilin-1’e erişimini engellemek için antikor ya da ‘EG00229’ adı verilen küçük bir molekül kullanmaları durumunda, SARS-CoV-2’nin daha az hücreye bulaştırabildiğini gösterdiler.

NÖROPİLİN-1, VİRİSÜN HÜCRELERİ ENFEKTE ETMESİNE YARDIM EDİYOR

Alman ve Finlandiyalı araştırmacıların öncülüğündeki başka bir araştırma ekibi de, benzer yöntemler kullanarak ilk çalışmayla aynı sonuçlara ulaştı. Bu ekip, özellikle de nöropilin-1’in SARS-CoV-2 virüsünün hücrelere girip hastalığı bulaştırmasında büyük bir önem taşıdığını ortaya koydu.

Nöropilin-1 reseptör proteininin bir bölgesini bloke etmek için bir antikor kullanan araştırmacılar, Covid-19 hastalarından alınan SARS-CoV-2’nin hücrelere hastalık bulaştıramadığını gösterdi.

Münih Teknik Üniversitesi’nden Ludovico Cantuti-Castelvetri ve meslektaşları, bir başka deneyde, laboratuvarda üretilen sentetik başak proteinlerine gümüş parçacıklar bağladılar ve bu parçacıkların yüzeylerinden nöropilin-1 taşıyan hücrelere girmenin mümkün olduğunu buldular. Aynı deneyleri canlı fareler üzerinde gerçekleştirdiklerinde, gümüş parçacıkların burnun içini kaplayan hücrelere de sızabildiğini gördüler. Araştırmacılar, başak proteininin beynin içindeki nöronlara ve kan damarlarına girebildiğini keşfettiklerindeyse gerçekten şaşırdılar.

Cantuti-Castelvetri ve meslektaşları, insan otopsilerinden elde edilen dokuları kullanarak, nöropilin-1’in insanların solunum yolu ve burun boşluklarını kaplayan hücrelerde mevcut olduğunu, buna karşın ACE2 proteininin bulunmadığını belirtiyorlar. Bu durum, nöropilin-1’in, Covid-19 virüsünün hücreleri enfekte etmesi için bağımsız bir kapı görevi üstlendiğini gösteriyor.

Dahası, nöropilin-1 açısından pozitif olan Covid-19 hastalarının burun boşluklarını kaplayan hücreler de başak proteini açısından pozitifti. Bu bulgular, başak proteininin, ACE2’nin bulunmadığı vücut bölgelerinde insan hücrelerini enfekte etmek için nöropilin-1 proteinini kullandığını teyit ediyor.

NÖROPİLİN-1 VİRÜSLERİ, KANSERİ VE AĞRIYI ENGELLEYEBİLİR

Yakın zamanda laboratuvarımız tarafından kaydedilen şaşırtıcı bir keşifte, SARS-CoV-2 başak proteininin ağrı giderici bir etkiye sahip olduğunu gördük. Daha da şaşırtıcı olan şey, bu analjezinin (ağrı kesici etkenin) nöropilin-1 reseptörünü içerdiğine ilişkin bulguydu.

Başak’ın, bir proteinin nöropilin-1’e bağlanmasını engellediğini ve böylece ağrı sinyali göndermesini engelleyerek ağrı kesici bir işlev gördüğünü ortaya koyduk. Bunun nedeni, vücuttaki birçok hücre tarafından üretilen ‘Vasküler endotel büyüme faktörü A’ (VEGF-a) diye adlandırılan bu proteinin normal şartlar altında nöropilin-1’e bağlandığı zaman ağrı mesajlarını iletmesi için uyarılan nöronlar tarafından ağrı sinyali sürecinin başlatılmasıdır.

Dolayısıyla, virüs, bize kronik ağrıyı yönetmek noktasında potansiyel bir yeni bir hedef (nöropilin-1 reseptörünü) sundu. Şimdi, nöropilin-1’in ağrı sinyaline nasıl katkıda bulunduğunu anlayabilirsek, o vakit ağrıyı engellemenin yollarını tasarlamak amacıyla onu hedefleyebiliriz.

Laboratuvarımızda, yeni ağrı inhibitörleri tasarlamak amacıyla artık başak proteininin neuropilin-1’i kullanma yollarından faydalanıyoruz. Bir ön baskı sitesi olan BioRxiv üzerinde yayınlanan bu raporda, Başak’ı taklit etmek suretiyle nöropilin-1’e bağlanan bir takım yeni bileşikler tespit ettiğimizi paylaştık. Bu moleküller, SARS-CoV-2 virüsünün vücuda girişi de dahil olmak üzere, nöropilin-1’in işleyişine müdahale etme, ayrıca ağrı sinyallerini ve hatta kanserli hücrelerin büyümesini engelleme potansiyeline sahip.

UFUKTA DAHA FAZLA PARTNER GÖRÜNÜYOR

Daly ve meslektaşları ile Cantuti-Castelvetri ve meslektaşları tarafından yürütülen araştırmalar, ortak odağımızı, Covid-19 tedavileri için potansiyel yeni bir hedef olarak neuropilin-1’e kaydırıyor.

Bu çalışmaların, ayrıca başak proteinine karşı aşıların geliştirilmesi sürecinde de etkileri söz konusu olacaktır. Belki de elimizdeki en mühim netice, Covid-19’un engellenmesi için, Başak’ın nöropilin-1 bağlanma bölgesinin hedef alınması gerektiğidir. Ebola, HIV-1 ve yüksek derecede ölümcül olan kuş gribinin suşları da (alt türleri/ç.n.) dahil olmak üzere, bir takım diğer insan virüsü de Başak’ın bu imza dizisini* paylaştığından, neuropilin-1, viral girişler için seçici olmayan bir aracı olabilir.

Ama göründüğü kadarıyla tango henüz sona ermedi. Daha fazla dans partneri ortaya çıktı. ‘PIKFyve kinaz’ ve ‘CD147’ adlı iki ayrı proteinin de Başak’a bağlandığı ve viral girişi kolaylaştırdığı açığa çıkarıldı. Bu yeni ortakların ACE2 ve nöropilin-1 ile sahnenin ortasında mı yoksa ikincil bölgelerde mi dans ettiği ise yakın gelecekte anlaşılacak.

*İmza dizileri, proteinlerdeki belirli bir yapı veya işlev ile ilişkili bitişik amino asit kalıplarıdır.

Makalenin orijinali The Conversation sitesinde yayımlanmıştır. (Çeviren: Tarkan Tufan)